Câu chuyện kể về Otonashi Saya, một cô gái bị bệnh thiếu máu được Miyagusuku George nhận nuôi như con gái của mình. Cô đang có một cuộc sống bình thường như bao nữ sinh khác nhưng cuộc sống hạnh phúc ấy đã đỗ vỡ khi cô bị Chiropteran tấn công và hiểu rằng chỉ có mình cô có thể đánh bại được những con quái vật hút máu để bảo vệ mọi người. Thế lực mà Saya phải đối đầu chính là những con quỷ hút máu được tạo ra bởi Diva, em gái sinh đôi của cô.

Trang bị với thanh katana của mình, Saya dấn thân vào một cuộc hành trình nguy hiểm cùng với đồng minh, gia đình của mình và, chevalier của cô là Haji, để giúp thế giới thoát khỏi chiropteran và khám phá lại nhân dạng thực của mình.

Blood+ ban đầu được thiết lập vào hiện tại (tháng 9 năm 2005) tại thành phố Okinawa (Koza), trên đảo Okinawa, gần Căn cứ không quân Kadena của Mĩ. Trong quá trình của câu truyện, Saya đi đến các địa điểm trên toàn thế giới, chiến đấu lại chiropteran của đối phương và tìm kiếm nguồn gốc của mình.

Mốc thời gian trong Blood+

• 1809: Sự công bố của Philosophie Zoologique.
• 1829: Cái chết của Jean-Baptiste Lamarck.
• 1832: Những Thợ kim hoàn Joel tu sửa "Vườn bách thú" gần Bordeaux, nước Pháp và bắt đầu viết "Sổ tay của Joel".
• 1833: Xác ướp rút ở vườn bách thú có dạng tổ kén. Bao gồm hai cái kén. Khi Joel khám phá điều này thì vô tình bị thương ở ngón tay và sơ ý để máu rơi vào cái tổ kén. Tổ kén uống máu của Joel như một đứa bé đang thèm sữa. Joel phát hiện được điều này nên đã cho máu của mình nhỏ giọt vào hai tổ kén. Kết quả là hai tổ kén này phát triển thành hai cô bé sơ sinh sinh đôi. Đó chính là Saya và Diva hai chị em vampire sinh đôi. Một đứa bé tên Saya được Joel nuôi nấng như con người, đứa bé còn lại bị đem làm thí nghiệm và bị đối xử như là súc vật.
• 1859: Sự công bố của Darwin.
• 1863: Saya ngưng phát triển tuổi, Joel bắt đầu chú ý đến dòng máu của Saya. Saya bắt đầu tò mò về sự xuất hiện của cô gái trên tòa tháp. Chính Saya đã đặt tên cho cô gái có giọng hát hay trên tòa tháp là Diva. Haji được giới thiệu với Saya và được nhận vào làm lúc 12 tuổi. Joel vẫn không ngừng thí nghiệm với Diva.
• 1883: Trang giấy trắng trên nhật ký của Joel. Saya muốn mời Diva hát vào buổi tiệc sinh nhật của Joel. Haji bị té ngã trên đỉnh dốc xuống do muốn giúp Saya hái hoa trên đỉnh dốc. Haji đã té xuống và đập đầu xuống đất mất khá nhiều máu. Vì muốn cứu Haji nên Saya đã cho Haji uống máu của mình. Từ đó Haji cũng ngưng phát triển tuổi tác giống Saya và trở thành hiệp sĩ bảo vệ Saya.
• Cuối thế kỉ XIX: Saya bắt đầu thời kì ngủ đông trong vòng 30 năm.
• Đầu thế kỉ XX: Saya và Diva thức tỉnh. Saya và Haji truy sát Diva (do Diva đã giết hết mọi người kể cả Joel trong buổi tiệc sinh nhật của Joel).
• 1914: Chiến tranh thế giới thứ nhất.
• 1917: Cách mạng ở Nga.
• 1918: Saya giết chết hiệp sĩ bảo vệ của Diva và bắt đầu thời kì ngủ đông lần thứ 2. Thầy thuốc Solomon được giới thiệu với Diva và trở thành hiệp sĩ của Diva.
• 1939: Chiến tranh thế giới thứ hai- Carl trở thành hiệp sĩ bảo vệ của Diva.
• 1945: James trở thành hiệp sĩ bảo vệ của Diva ở Berlin. Hành động theo mệnh lệnh của Amshel, Solomon giết Martin Bormann, một hiệp sĩ bảo vệ cấp cao. Chấm dứt chiến tranh thế giới lần thứ 2.
• 1959: Chiến tranh Việt Nam bùng nổ.
• 1972: Saya được giao cho Miyagusuku Geogre nuôi nấng khi cô chìm vào kì ngủ đông lần thứ 3.
• 1975: Chấm dứt chiến tranh Việt Nam.
• 1996: Geogre Miyagusuku nhận Kai và Riku làm con nuôi vì ba mẹ của Kai và Riku chết vì tai nạn giao thông.
• 2002: Joel đời 6 trở thành người lãnh đạo của nhóm Red Shield.
• 2004: Saya thức tỉnh mà không còn nhớ được một chút ký ức gì về quá khứ. Saya sống với gia đình Miyagusuku dưới sự kiểm soát của David để chắc rằng khi Saya nhớ lại quá khứ Saya sẽ đi theo đội Red Shield.
• 2005: Saya và Haji được nhận vào đội truy sát những con quái vật hút máu và Diva. Họ đã chiến đấu chống lại đội Red Shiled. Diva bắt đầu thức tỉnh.